Melatonina

Melatonina


Nombre (IUPAC) sistemático
N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl] ethanamide
Identificadores
Número CAS	73-31-4
Código ATC	N05CH01
PubChem	896
DrugBank	APRD00742
ChemSpider	872
UNII	JL5DK93RCL
KEGG	D08170
ChEBI	16796
Datos químicos
Fórmula	C₁₃H₁₆N₂O₂
Peso mol.	232,28 g/mol
SMILES [mostrar]
InChI [mostrar]
Farmacocinética
Biodisponibilidad	30-50%
Metabolismo	Hepático vía 6-hidroxilación mediada por CYP1A2
Vida media	35-50 minutos
Excreción	Orina
Datos clínicos
Estado legal	S4 (AU) OTC (EUA)
Vías de adm.	Oral
Aviso médico
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La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona encontrada en animales, plantas, hongos y bacterias, así como en algunas algas; en concentraciones que varían de acuerdo al ciclo diurno/nocturno. La melatonina es sintetizada a partir delaminoacido esencial triptófano. Se produce, principalmente, en la glándula pineal, y participa en una gran variedad de procesos celulares, neuroendocrinos y neurofisiológicos.

Una de las características más sobresaliente respecto a la biosíntesis pineal de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo de 24 horas, y su respuesta precisa a cambios en la iluminación ambiental. Por ello, la melatonina se considera unaneurohormona producida por los pinealocitos en la glándula pineal (localizada en el diencéfalo), la cual produce la hormona bajo la influencia del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que recibe información de la retina acerca de los patrones diarios de luz y oscuridad.

La glándula pineal de los humanos tiene un peso cercano a los 150 miligramos y ocupa la depresión entre el colículo superior y la parte posterior del cuerpo calloso. A pesar de la existencia de conexiones entre la glándula pineal y el cerebro, aquella se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica; y está inervada principalmente por los nervios simpáticos que proceden de los ganglios cervicales superiores.

En 1917 se observó in vitro que extractos de glándula pineal producían un aclaramiento en la piel de sapo. A finales de los 50,Lerner y colaboradores aislaron la hormona pineal a partir de pinealocitos bovinos y describieron su estructura química: 5-metoxi-N-acetiltriptamina (melatonina). Si bien durante mucho tiempo se consideró que la melatonina era de origen exclusivamente cerebral, se ha demostrado la biosíntesis del metoxindol en otros tejidos como la retina, la glándula harderiana, el hígado, el intestino, los riñones, las adrenales, el timo, la glándula tiroides, las células inmunes, el páncreas, los ovarios, el cuerpo carotídeo, la placenta y el endometrio.

En el Homo sapiens se produce una síntesis constante de melatonina que disminuye abruptamente hacia los 30 años de edad. Después de la pubertad se produce una calcificación llamada "arena cerebral", que recubre la glándula pineal, pero ésta sigue mandando melatonina. Estudios recientes observan que la melatonina tiene, entre otras funciones (además de la hipnoinductora), la de disminuir la oxidación; por esto, los déficits de melatonina casi siempre van acompañados de los siguientes efectos psíquicos: insomnio y depresión, mientras que, en la metabolización, el déficit de melatonina parecería tener por contraparte una paulatina aceleración del envejecimiento.

Existen alimentos que poseen precursores de la melatonina. Entre éstos los más comunes son: la avena, las cerezas, el maíz, elvino tinto, los tomates, las patatas, las nueces y el arroz.

Los suplementos de melatonina se venden sin receta y se usan para tratar el insomnio y como alternativa a las benzodiazepinas.

Regulación de liberación de la melatonina[editar]

Se ha comprobado que la liberación de melatonina es un proceso de fototransducción que se estimula en oscuridad: el ojo envía señales nerviosas a través del tracto retinohipotalámico, hace escala por el núcleo supraquiasmático, sale por la médula al ganglio cervical superior, y de allí a la glándula pineal (donde finalmente se produce melatonina). Por tanto, la glándula pineal es un transductor neuroendocrino. La glándula pineal puede detectar algo de luz^{[cita requerida]} (en los lagartos se puede considerar como un "tercer ojo" rudimentario, sensible a los cambios de luz).

En peces, anfibios y algunos reptiles los pinealocitos son sólo células fotorreceptores que responden a la luz a través de su polo receptor y regula la liberación de melatonina a través de un marcapasos intrapineal. En aves, son fotorreceptores intermedios, ya que la melatonina se regula sobre todo por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Enmamíferos, los pinealocitos son células secretoras y la síntesis de melatonina está regulada por la luz a través del núcleo supraquiasmático (el marcapasos endógeno de los mamíferos). La forma cónica de estas células desaparece en los mamíferos.

Factores que modulan la secreción de melatonina[editar]

Se pueden dividir en dos grupos bien diferenciados:

Ambientales: Fotoperíodo, estaciones del año, temperatura.
Endógenos: Estrés y la edad.

Hay tres patrones de secreción de melatonina. El tipo 1 es el que posee el hámster sirio (un pico brusco); el tipo 2 es propia de la rata albina y el humano (un aumento gradual hasta alcanzar el pico de secreción); el tipo 3 es el de la oveja (un aumento gradual, se alcanza el máximo y se mantiene un tiempo hasta que vuelve a disminuir). La melatonina permite la transducción del mensaje fotoperiódico, informando de si se está de día o de noche, o la estación del año.

Metabolismo[editar]

La serotonina (5'-hidroxitriptamina) alcanza su máxima concentración en la glándula pineal. Los mayores picos se originan en la oscuridad y los menores en las horas de luz. Sucede porque el paso limitante de la síntesis de melatonina es la enzima NAT (N-acetil transferasa). Esta enzima tiene menores niveles de actividad por el día y mayores por la noche, y es la encargada de pasar la serotonina a N-acetil serotonina. La HOMT (hidroxil-indol metil transferasa) acaba el ciclo con la síntesis de melatonina. Una vez que se estimula, el pinealocito segrega melatonina a la sangre, unida a albúmina (65% de las ocasiones) o libre (35%). La vida media de la serotonina es de 10-15 minutos. Se metaboliza por la sangre, hígado o cerebro, entre las 23:00 y las 7:00 del día siguiente de la producción. En el hígado la 6-OH-melatonina pasa a sulfato y glucuronato y va a laorina. En el cerebro pasa a compuestos derivados de la quinoneimina. Las señales hormonales acompañan a las señales nerviosas que llegan a las terminaciones nerviosas del ganglio cervical superior.

Distribución[editar]

La melatonina producida en la glándula pineal actúa como una hormona endocrina, ya que es liberada al torrente circulatorio, mientras que la producida en la retina y en el tracto gastrointestinal actúa como una hormona paracrina.

Los lugares de acción de la melatonina son neurales (hipocampo, hipófisis, hipotálamo, retina, glándula pineal y otros) y no neurales (gónadas, intestino, vasos sanguíneos, células inmunes, y otros).

Función[editar]

Los receptores de la melatonina, son específicos, saturables y reversibles, y los lugares de acción neurales afectan a los ritmos circadianos. Los no neurales afectan a la función reproductora y los periféricos tienen diversas funciones.

Se vio que los tumores pineales llevaban a una pubertad tardía. La glándula pineal inhibe las gónadas. La administración, por tanto, depende de la especie, de la pauta de administración y el momento del tratamiento. La mayoría de los animales tienen ciclos de fertilidad e infertilidad. Hay reproductores de días largos y de días cortos. Los primeros se activan por el aumento de la duración del fotoperiodo, y los segundos por la disminución. La pinealectomía bloquea los efectos de la luz sobre la función gonadal. La administración de melatonina reproduce el fenómeno en los animales pinealectomizados. Los reproductores de días cortos tienen su actividad máxima en invierno. Luego la melatonina no es ni progonadal ni antigonadal, sino es una señal cronológica circulante e informa al organismo del momento en que se encuentra (información de calendario); es una interacción neuroendocrino-reproductor. Estudios recientes han concluido que la administración de melatonina en mujeres premenopáusicas produce una mejora significativa en el funcionamiento tiroidal y los niveles de gonadotropinas, así como una restauración de la fertilidad y la menstruación, y previene la depresión asociada con lamenopausia.¹

Los receptores de melatonina parecen ser importantes en los mecanismos de aprendizaje y memoria de ratones, y la melatonina puede alterar los procesos electrofisiológicos asociados con la memoria, como la potenciación a largo plazo (LTP). Puesto que el TDAH se suele tratar con metilfenidato (MFD) (el cual causa insomnio en el 54% de los pacientes), la melatonina se administra para reducir este efecto secundario. Muchos estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento efectivo contra las migrañas y las cefaleas. La melatonina también ha demostrado ser efectiva contra un tipo de depresión, el Desorden Afectivo Estacional (SAD).

La melatonina influye sobre el sistema inmunológico, sida, cáncer,² envejecimiento, enfermedades cardiovasculares, cambios de ritmo diarios, sueño, afecciones psiquiátricas. Los cambios de ritmos están asociados al "jet lag" (pasajeros de viajes transoceánicos), trabajadores de turno de noche y síndrome de retraso de la hora de sueño. La melatonina se usa para combatir estos desórdenes del sueño. Se ha comprobado que la melatonina reduce el daño en tejidos debido a isquemia tanto en cerebro como encorazón; sin embargo, no ha sido probado en humanos.

Aunque se sabe que la melatonina actúa sobre el sistema inmune, los detalles permanecen confusos. La melatonina tiene receptores en los linfocitos T colaboradores (membrana, citoplasma y núcleo), y producen interleuquina 4, que a su vez provoca la producción de inmunoglobulina A en las células B. También estimula a los fagocitos y T citotóxicos. A concentraciones farmacológicas inhibe la formación de radicales libres en fagocitos.

Existen al menos tres razones que avalan la posible eficacia de la melatonina como adyuvante en la terapia contra el sida.

La melatonina modula el sistema inmune.
Es un potente antioxidante, a pesar de que su primer sitio de acción son los receptores de melatonina
Puede ralentizar la replicación del virus VIH.

La pinealectomía estimula el crecimiento tumoral (pero una persona sana no tiene más posibilidad de padecer cáncer). Inyectar melatonina inhibe el crecimiento tumoral. La glándula pineal influye en el cáncer de mama, de próstata y otros ( en general, cánceres hormonadependientes). Los mejores efectos se consiguen introduciendo concentraciones fisiológicas. En general, se supone que la melatonina influye directamente en el cáncer de mama a través del sistema inmunitario, e indirectamente por el sistema neuroendocrino que a su vez regula el inmunitario. El sistema inmune atacaría las células tumorales desactivándolas. La vitamina B12 promueve la actividad metastásica, por lo que se desaconseja tomarla con un tratamiento contra células tumorales. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar esto.

La disminución de la secreción de melatonina acelera los procesos de envejecimiento. El timo y la glándula pineal empiezan a envejecer a partir de la pubertad. La melatonina atenúa el daño celular por radicales libres, estimula el sistema inmune, protege el sistema cardiovascular, estabiliza los ritmos biológicos del cuerpo y estimula la producción de la hormona de crecimiento (GH). Un experimento comprobó que la melatonina aumentaba en un 20% la vida de los ratones (aunque podría ser debido a factores asociados).

Reloj biológico[editar]

En humanos, la melatonina es producida por la glándula pineal, la cual está localizada en el centro del cerebro, en la superficie dorsal del diencéfalo. La melatonina forma parte del sistema de señales que regulan el ciclo circadiano, pero, es el SNC quien controla el ciclo circadiano en la mayoría de sus componentes de los sistemas paracrino y endocrino, más que la melatonina en sí.

Normalmente, la producción de melatonina por la glándula pineal es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Por esta razón la melatonina ha sido llamada "la hormona de la oscuridad". La secreción de melatonina alcanza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente cae durante la segunda mitad de la noche.

La melatonina exógena reajusta la mayoría de ritmos en vertebrados e invertebrados. Incluso, afecta a plantas y organismos unicelulares. La melatonina induce actividad en animales nocturnos y lleva al sueño en los diurnos.

Muchos consumidores de melatonina han experimentado un mayor realismo y frecuencia en sus sueños, y mejora la calidad del mismo.

Uso médico[editar]

Un bote de pastillas de melatonina. Además la melatonina se combina con un efecto natural de liberación prolongada y en forma líquida

La melatonina ha sido estudiada como un tratamiento potencial al reflujo gastroesofágico,³ cáncer,⁴ trastornos de la inmunidad, enfermedades cardiovasculares,⁵ depresión,⁶ trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño del ritmo circadiano (circadian rhythm sleep disorder en inglés), disfunción sexual,⁷ e insomnia en los ancianos.⁷ ⁸ ⁹ ¹⁰ Liberando de manera prologada la melatonina ha mostrado buenos resultados en el tratamiento del insomnio en los adultos mayores.¹¹ Puede mejorar la desalineación circadiana y el trastorno afectivo estacional.¹² ¹³ Investigaciones básicas indican que la melatonina puede jugar un papel en la modulación de los efectos de las drogas de abuso tales como cocaína.¹⁴ ¹⁵ Melatonina también puede funcionar como antioxidante.¹⁶

Un estudio de 2004 encontró que la melatonina aumentó significativamente el tiempo total de sueño en las personas que sufren de la privación del sueño.¹⁷

Para muchos tipos de trastornos del sueño, la melatonina no es eficaz. Un análisis de 2006 encontró que, a pesar de que es seguro para el uso a corto plazo (de tres meses o menos), "no hay evidencia de que la melatonina sea efectiva en el tratamiento de trastornos secundarios del sueño o los trastornos del sueño que acompañan a la restricción del sueño, como el jet lag y el desorden de sueño por turno de trabajo."¹⁸

En un estudio de 2005, los investigadores concluyeron que, si bien "hay una cierta evidencia que sugiere que la melatonina es efectiva en el tratamiento del síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR), hay pruebas que sugieren que la melatonina no es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los trastornos del sueño primarios a corto plazo (4 semanas o menos)."¹⁹

Trastornos del ritmo circadiano[editar]

Melatonina exógena tomada en el anochecer es, junto con fototerapia al despertar, el tratamiento estándar para el síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR) y el trastorno del sueño-vigilia-no-24 horas (non-24-hour sleep–wake disorder en inglés) donde los ritmos circadianos no son arrastrados con el ciclo ambiental. Parece tener algún uso contra otros trastornos del sueño del ritmo circadiano, así, como el jet lag y los problemas de la gente que trabaja en turnos de trabajo en la noche. La melatonina reduce la latencia del inicio del sueño en mayor medida en las personas con SFSR que en las personas con insomnio.¹⁷

Una dosis muy pequeña tomada varias horas antes de la hora de acostarse, en conformidad con la curva de respuesta de fase (phase response curve en inglés) para melatonina en humanos, no causa somnolencia, pero actúa como un cronobiótico²⁰ avanza la fase ligeramente y es aditivo al efecto del uso de la terapia de luz al despertar. La fototerapia podría avanzar la fase aproximadamente una a dos horas y media y una dosis oral de 0,3 o 3 mg de melatonina, tomado el tiempo correctamente puede aumentar 30 minutos a las dos horas de avance logrado con la fototerapia. No hubo diferencia en la magnitud media de desplazamiento de fase inducida por las 2 dosis.²¹

Aprendizaje, la memoria y la enfermedad de Alzheimer[editar]

Receptores de melatonina parecen ser importantes en mecanismos de aprendizaje y memoria en ratones,²² y la melatonina puede alterar procesos electrofisológicos asociados con la memoria, tales como potenciaciones a largo plazo. La primera evidencia publicada de que la melatonina puede ser utilizable en la enfermedad de Alzheimer fue la demostración de que estas neurohormonas previenen la muerte neuronal causada por exposición a la proteína beta-amiloide, una sustancia neurotóxica que se acumula en el cerebro de pacientes con el trastorno.²³ La melatonina también inhibe la agregación de la proteína beta-amiloide en microagregados neurotóxicos que, al parecer, son la base de la neurotoxicidad de esta proteína, causando la muerte de las neuronas y formación de ovillos neurofibrilares, el otro punto de referencia neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer.²⁴

Se ha demostrado que la melatonina previene hiperfosforilación en las proteínas tau en ratas. La hiperfosforilación de las proteínas tau también puede resultar en la formación de los ovillos neurofibrilares. Estudios en ratas indican que la melatonina puede ser efectiva tratando la enfermedad de Alzheimer.²⁵ Estos mismos ovillos neurofibrilares pueden ser encontrados en el hipotálamo de pacientes con Alzheimer, afectando adversamente la producción de melatonina en sus cuerpos. Otro estudio ha sido implicado con algo llamado sundowning, con un retardo de fase en la temperatura del cuerpo.²⁶ Esto puede indicar una posible conexión con la producción de melatonina.

Delirio[editar]

Un ensayo aleatorio controlado con placebo mostró que una dosis baja de melatonina suplementada a 72 pacientes ancianos ingresados en servicios de medicina aguda redujo significativamente el delirio.²⁷

Estimulantes[editar]

La investigación muestra que después de la melatonina se administra a pacientes con TDAH con metilfenidato, el tiempo necesario para quedarse dormido se reduce significativamente. Además, los efectos de la melatonina después de tres meses no mostraron ningún cambio de sus efectos después de una semana de uso.²⁸

Cefalea[editar]

Varios estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento preventivo efectivo para las migrañas y cefalea en racimos.²⁹ ³⁰

Trastornos del estado del ánimo[editar]

Se ha demostrado que la melatonina ha sido eficaz en el tratamiento del trastorno afectivo estacional,³¹ una forma de depresión, y está siendo considerado para trastornos de bipolararidad y otros en los que los trastornos circadianos están involucrados.³² Fue observado en 1985 que el trastorno bipolar pudo haber elevado la sensibilidad a la luz, es decir, un mayor decrecimiento en secreción de melatonina en respuesta a exposición de luz en la noche, como un "marcador de rasgo" (una característica de ser bipolar, que no cambia con el estado).³³ Esto podría poner en contraste con pacientes bipolares recuperados libres de drogas que muestran sensibilidad a la luz normal.³⁴

Cáncer[editar]

Una revisión sistemática de ensayos clínicos unblinded, con un total de 643 pacientes con cáncer que usan la melatonina se encontró una reducción en la incidencia de la muerte, pero los blinded de forma independiente que se realizaron se necesitan ensayos aleatorios controlados.³⁵ El examen por el Instituto Nacional del Cáncer de la evidencia se encontró que no son concluyentes.³⁶

Según los resultados presentados en la Conferencia sobre Avances en Investigación de Cáncer de Próstata de la Fundación de Cáncer de Próstata, la melatonina puede reducir el riesgo de cáncer de próstata. "La pérdida de sueño y otros factores pueden influir en la cantidad de secreción de melatonina o bloquearla por completo, y los problemas de salud asociados con la baja melatonina, la interrupción del sueño, y/o interrupción del ritmo circadiano son amplios, incluyendo un factor de riesgo potencial para el cáncer", dijo Sarah C. Markt, candidata doctoral en el Departamento de Epidemiología de la Escuela de Harvard de Salud Pública de Boston, Estados Unidos. "Hemos visto que los hombres que tenían niveles más altos de melatonina presentaban un 75 por ciento menos de riesgo de desarrollar cáncer de próstata avanzado en comparación con los hombres que poseían niveles más bajos de melatonina", afirma.⁴

Las personas que trabajan durante la noche tendrían más riesgo de padecer cáncer. Aunque todavía falta evidencia al respecto, un estudio de la OMS afirma que la alteración del ritmo circadiano debilita el sistema inmunológico, haciéndolo más vulnerable al ataque de células cancerosas. Otra hipótesis, es que la producción de melatonina es muy baja en personas que trabajan de noche, lo que también los hace más vulnerables.³⁷

Piedras en la vesícula biliar[editar]

Presencia de melatonina en la vesícula biliar tiene muchas propiedades de protección, tales como la conversión de colesterol a bilis, la prevención del estrés oxidativo y el aumento de la movilidad de los cálculos biliares de la vesícula biliar. También disminuye la cantidad de colesterol producida en la vesícula biliar mediante la regulación del colesterol que pasa a través de la pared intestinal. En cobayas, la administración de melatonina restablece la función normal al reducir la inflamación después de la colecistitis inducida, tanto si se administra antes o después de la aparición de la inflamación.³⁸ La concentración de melatonina en la bilis es 2-3 veces mayor que los de otro modo muy bajos niveles de melatonina durante el día en la sangre a través de muchos mamíferos diurnos, incluyendo seres humanos.³⁹

Esclerosis lateral amiotrófica[editar]

En modelos animales, la melatonina se ha demostrado para mejorar la muerte neuronal inducida por el glutamato, se presume debido a sus efectos antioxidantes. En un estudio de seguridad clínica que incluyó a 31 pacientes con ELA, altas dosis de melatonina rectal (300 mg / día durante 2 años) se demostró que se tolera bien.⁴⁰

Obesidad[editar]

La melatonina está implicada en el metabolismo de la energía y el control del peso corporal en los animales pequeños. Muchos estudios muestran que los suplementos de melatonina crónica en el agua potable reduce el peso corporal y la grasa abdominal en los animales experimentales, especialmente en las ratas de edad media⁴¹ y el efecto de la pérdida de peso no exigía a los animales a comer menos y ser más activos físicamente. Un posible mecanismo es que la melatonina promueve el reclutamiento de tejido adiposo marrón, así como mejora su actividad.⁴² Este efecto podría aumentar la tasa metabólica basal mediante la estimulación de la termogénesis, la generación de calor a través de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de desacoplamiento. Si los resultados de los estudios en animales son extrapolables a la obesidad humana es una cuestión de los futuros ensayos clínicos, ya que el tejido adiposo marrón ha sido sustancialmente activo e identificado en los seres humanos adultos.⁴³

Una pastilla llamada Orlibid, es el viagra para las mujeres, el cual no sólo es capaz de aumentar la libido, sino también sirve para bajar de peso. La píldora sintética contiene melatonina, una sustancia que incrementa el apetito sexual y disminuye las ganas de comer.⁴⁴

Protección de la radiación[editar]

Estudios en animales⁴⁵ y humanos⁴⁶ ⁴⁷ han demostrado la melatonina como potencialmente radioprotectora. Por otra parte, es un protector más eficiente que la amifostina,⁴⁸ un agente comúnmente usado para este propósito. Se cree que el mecanismo de la melatonina en la protección contra la radiación ionizante para involucrar basura de los radicales libres.⁴⁹ Se estima que casi el 70% del daño biológico causado por la radiación ionizante es atribuible a los radicales libres, especialmente el radical hidroxilo que ataca el ADN, las proteínas y las membranas celulares. La melatonina ha sido sugerido como un agente radioprotector, con las ventajas propuestas de ser ampliamente protectora, fácilmente disponibles, por vía oral auto-administrada, y sin efectos secundarios conocidos.⁵⁰

Tinnitus[editar]

Varios estudios médicos que implican pacientes adultos indican que la melatonina puede ser beneficioso en el tratamiento del tinnitus.⁵¹ ⁵² ⁵³ ⁵⁴

Liberación prolongada[editar]

Melatonina está disponible como liberación prolongada y es un fármaco de prescripción. Circadin está fabricado por Neurim Pharmaceuticals. Circadin contiene 2 mg de melatonina y en ensayos clínicos ha demostrado que en pacientes mayores disminuye la latencia de sueño (tiempo que tarda en quedarse dormido), mejora la calidad de sueño y la funcionalidad diaria.⁵⁵ ⁵⁶

La melatonina se libera gradualmente durante 8-10 horas, mimetizando el perfil de secreción endógena de melatonina. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aprobado Circadin para pacientes de 55 años o mayores, como monoterapia para tratamiento a corto plazo (hasta 13 semanas) de ilnsomnio primario caracterizado por un sueño de pobre calidad de sueño.⁵⁷ ⁵⁸ Otras agencias de países que han aprobado este fármaco son

--Australian Therapeutics Goods Administration (TGA)⁵⁹

--SwissMedic Schweizerisches Heilmittelinstitut⁶⁰

--Ministerio de Alimentos y Seguridad de los Medicamentos de Corea del Sur (MFDS)⁶¹

--Ministerio de Salud de Israel (MOH).⁶²

Medicina para el alma

lunes, 31 de agosto de 2015

BENEFICIOS DE LA MELATONINA A PARTIR DE LOS 40 ANIOS