QUÉ SABES DE LA MELATONINA ???

La melatonina como regulador endógeno de enfermedades: el papel de la autofagia en psiconeuroinmunología

Antes de entrar en materia, explicaremos qué es la melatonina (como ACTRIZ protagonista) y la autofagia (ACCIÓN U OBRA MAESTRA) para poder entender su interés y fascinante relación, escapándonos del tema habitual o esperado en esta sección del blog, que es el biorritmo.



La melatonina (N-acetil-5 metoxitriptamina), deriva de la serotonina, que se sintetiza a partir del triptófano. La melatonina o ACTRIZ es una neurohormona secretada por la glándula pineal de todos los mamíferos, incluidos los humanos, que fue aislada en 1958 por el grupo de Aaron Lerner. También está presente evolutivamente en varias plantas y organismos unicelulares. Recientemente, se ha descrito que existe una producción de melatonina extrapineal, concretamente en la retina, el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los leucocitos, la cóclea, la glándula de Harderian, y la piel, el cerebro, el páncreas, la glándula tiroidea, la placenta, las células endoteliales y los leucocitos. Su amplio espectro de síntesis denota las diversas funciones fisiológicas que es capaz de regular. El papel primordial, y más reconocido de la melatonina es su implicación en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Sin embargo, cada día se van descubriendo nuevas funciones para esta neurohormona, como son inmunoreguladora, anticancerígena y antioxidante o secuestradora de radicales libres, y por tanto, como posible agente terapéutico en enfermedades neurodegenerativas cardiovasculares y alteraciones endocrinas, como mencionaremos más adelante (1-6).

Por otro lado , tenemos la autofagia (šobra maestra”) que relata un proceso de degradación lisosomal que sucede en respuesta a una situación de privación-hambre, así como otras situaciones que generen estrés real, entendido éste como aquel que ha acompañado al ser humano en su evolución (cambios bruscos de temperatura, infecciones, falta de agua y comida, conflictos violentos, luchas…). o cuando es necesario eliminar moléculas dañadas o proteínas mal configuradas, reciclando sus componentes.

Pero para hablar de la autofagia, fenómeno conocido por los investigadores desde los años 60, es de obligada mención el Premio Nobel de medicina 2016 obtenido por el japonés Yoshinori Ohsumi , quien desarrolló los mecanismos de autofagia, justificando procesos de degradación y reciclaje celular. La autofagia constituye un proceso esencial para la renovación celular. La principal aportación a la ciencia de este trabajo consistió en la identificación de los genes esenciales para la autofagia y el descubrimiento del papel de la proteínas en la formación del autofagosoma. Para entenderlo bien, el autofagosoma es un contenedor dentro de la célula (creado por la fusión de un lisosoma con sus enzimas y una cápsula proteica) donde se produce la degradación del material “sobrante” ( Ej. orgánulos celulares que han dejado de funcionar, bacterias, cuerpos extraños…).

La perturbación de la autofagia como tal puede causar enfermedades genéticas, miopatías, enfermedad de Crohn, Alzheimer, problemas vinculados con el Parkinson, diabetes tipo II… Estudios recientes en los que han colaborado Universidades y Centros de investigación de farmacología y toxicología de USA e Irán (Harvard y Mashhad respectivamente) (1) han revelado que la melatonina puede modular (regulación-inhibición) este proceso de autofagia en estudios in vitro e in vivo.

Además, y hablando de otras patologías, hace algunos años se publicaron artículos que relacionaba esta polifacética neurohormona con la autofagia y la enfermedad intestinal (5-6).

No he podido evitar hacer mención y otorgar un papel muy particular al “ACTOR ” … el ejercicio, como diana en el encendido del mecanismo de autofagia. Así, recientemente han saltado al šmercadoš de las tendencias saludables propuestas como el libro Glow 15 (Traducido, Brilla 15), de Naomi Whittel, que incluye la realización de un programa de 15 días, con ayunos de 16 horas tres veces a la semana, reducción de la ingesta de proteínas un día, comiendo hidratos de carbono al final de la jornada y la parte interesante, realizando periodos de ejercicio de gran intensidad. No se conoce, a día de hoy, con exactitud la cantidad de ejercicio que estimula más optimamente la autofagia, pero sí se sabe que la intensidad moderada es más efectiva que la leve.

Ya desde hace algunos años se está proponiendo a la melatonina como coadyuvante en enfermedades asociadas al envejecimiento, pero sobre todo, al ESTRÉS OXIDATIVO, como el ictus y el Alzheimer (EA). El aumento de la longevidad poblacional trae como consecuencia el incremento del riesgo de sufrir estas enfermedades neurodegenerativas, que en definitiva comparten mecanismos patológicos como el ya mencionado estrés oxidativo. Asimismo, los niveles de melatonina disminuyen con la edad, y de forma más acusada en dichas enfermedades. La melatonina posee adicionalmente propiedades neuroprotectoras en modelos de EA y de ictus (3-4).


Imagen de: SCIENCE PHOTO LIBRARY

Cerebro con enfermedad de Alzheimer, a la izquierda, comparado con un cerebro sano, a la derecha.

Cerebro con enfermedad de Alzheimer, a la izquierda, comparado con un cerebro sano, a la derecha. Los expertos consideran que la acumulación de proteínas marca el inicio patológico de la enfermedad de Alzheimer

El Dr.David Chaim Rubinsztein (nacido en 1963) es miembro de la Royal Society (FRS) y miembro de la Academia de Ciencias Médicas (FMedSci). Actualmente es el Director Adjunto del Instituto de Investigación Médica de Cambridge (CIMR), y dirige el Alzheimer’s Research UK (ARUK) Cambridge Drug Discovery Institute. También es Catedrático de Neurogenética Molecular en la Universidad de Cambridge y profesor en el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, y hemos tenido la fortuna de recibir su visita y experiencia hace poquitos días en Bilbao (Conferencia sobre enfermedades raras -Abril 2018).

Las enfermedades neurodegenerativas afloran cuando se acumulan proteínas específicas que no se organizan adecuadamente. El objetivo de la investigación del laboratorio del Prof. Rubinsztein es comprender los vínculos entre estas enfermedades y la autofagia usando varios modelos animales y en posibles formas de acelerar este proceso para eliminar las proteínas tóxicas y evitar así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Huntington, Parkinson y distintas formas de demencia.

Alteraciones histopatológicas observadas en la enfermedad de Alzheimer. Figura adaptada de León et. al 2013.

Para terminar, estoy convencida de que cuando nos dirijamos a Dña. Melatonina, considerando todo lo que se está “rumoreando” en el mundo de la ciencia sobre ella, la observaremos con admiración , teniendo en cuenta todas las posibilidades que está ofreciendo para mejorar nuestro futuro de patologías… ¡y eso que la obra acaba de empezar!

¡¡Felíz autofagia, Healthies!!

#BeHealthy!



Referencias

(1) Roohbakhsh, A., Shamsizadeh, A., Hayes, A. W., Reiter, R. J., & Karimi, G. (2018). Melatonin as an endogenous regulator of diseases: The role of autophagy. Pharmacological research.

(2) Jenwitheesuk, A., Nopparat, C., Mukda, S., Wongchitrat, P., & Govitrapong, P. (2014). Melatonin regulates aging and neurodegeneration through energy metabolism, epigenetics, autophagy and circadian rhythm pathways. International journal of molecular sciences, 15(9), 16848-16884.

(3) Egea, J., Buendia, I., Parada, E., Navarro, E., Rada, P., Cuadrado, A., … & León, R. (2015). Melatonin–sulforaphane hybrid ITH12674 induces neuroprotection in oxidative stress conditions by a ‘drug–prodrug’mechanism of action. British journal of pharmacology, 172(7), 1807-1821.

(4) Buendia, I., Gómez-Rangel, V., González-Lafuente, L., Parada, E., León, R., Gameiro, I., … & López, M. G. (2015). Neuroprotective mechanism of the novel melatonin derivative Neu-P11 in brain ischemia related models. Neuropharmacology, 99, 187-195.

(5) Talero, E., García-Mauriño, S., & Motilva, V. (2014). Melatonin, autophagy and intestinal bowel disease. Current pharmaceutical design, 20(30), 4816-4827.

(6) Motilva, V., García‐Mauriño, S., Talero, E., & Illanes, M. (2011). New paradigms in chronic intestinal inflammation and colon cancer: role of melatonin. Journal of pineal research, 51(1), 44-60.